Ένας ερευνητής του Μεθοδιστή του Χιούστον έχει αποκαλύψει μια νέα συνάρτηση της εξαρτώμενης από κυκλίνη πρωτεΐνη κινάσης CDK19, ενός δυνητικού στόχου για την πρόληψη και τη θεραπεία των διαταραχών του νευρικού συστήματος του Πάρκινσον και του Νευρικού.
Σε μια νέα μελέτη που υπογραμμίζει τον εκπληκτικό ρόλο του CDK19 στη δυναμική των μιτοχονδρίων, ο Hyunglok Chung, Ph.D., και οι συνάδελφοί του βρήκαν το γονίδιο που βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα των εγκεφαλικών και μυϊκών κυττάρων, υποδηλώνοντας ότι παίζει βασικό ρόλο στη νευρολογική υγεία.
"Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα πολλών ανθρώπινων ασθενειών, οπότε η εύρεση ενός νέου γονιδίου που επηρεάζει είναι πολύ συναρπαστικό", δήλωσε ο Δρ Chung, βοηθός καθηγητής γενετικής στο Τμήμα Νευρολογίας στο Ινστιτούτο Ερευνών του Χιούστον και ένας πρώτος συγγραφέας το χαρτί. "Αυτό είναι πολύ ένα καυτό θέμα στην έρευνα νευροεκφυλιστικής νόσου, επειδή μαθαίνουμε όλο και περισσότερο πώς οι διαταραχές στην κανονική επεξεργασία της παραγωγής κυτταρικής ενέργειας στα μιτοχόνδρια μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη της νόσου".
Η έρευνα δημοσιεύθηκε τον Απρίλιο της Nature Communications.
Παραδοσιακά γνωστό για τη συμμετοχή της στη ρύθμιση της μεταγραφής, πρόσφατες έρευνες έχουν αποκαλύψει ένα νέο ρόλο για το CDK19 στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής σχάσης. Αυτή η διαδικασία είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της κυτταρικής υγείας, καθώς εξασφαλίζει τη σωστή κατανομή και λειτουργία των μιτοχονδρίων εντός των κυττάρων.
Οι συνδέσεις του Πάρκινσον
Η μιτοχονδριακή σχάση είναι ιδιαίτερα σημαντική στους νευρώνες λόγω των υψηλών ενεργειακών απαιτήσεων και της σύνθετης αρχιτεκτονικής τους. Η δυσλειτουργία αυτής της διαδικασίας έχει εμπλακεί σε διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Parkinson. Η ερευνητική ομάδα αναγνώρισε μια σημαντική σχέση μεταξύ της εξαρτώμενης από κυκλίνη πρωτεΐνη κινάσης και PINK1, ενός καθιερωμένου γονιδίου που προκαλεί ασθένεια του Parkinson.
Η υπερέκφραση του CDK19 σε μεταλλαγμένα φρούτα ροζ1 μύγες μειώνει σημαντικά τους φαινότυπους της παρκινσονικής, υποδηλώνοντας έναν αντισταθμιστικό μηχανισμό.
"Αποδεικνύοντας ότι το CDK19 λειτουργεί κατάντη του PINK1, βοηθά στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής σχάσης και μπορεί να αντισταθμίσει την ανεπάρκεια του PINK1, η μελέτη μας αποκαλύπτει μια σημαντική πιθανή θεραπευτική οδό για την πρόληψη ή τη διαχείριση της νόσου του Parkinson", εξήγησε ο Δρ Chung.
Λεπτομερέστερα, η μελέτη δείχνει ότι το CDK19 μπορεί να ανακουφίσει τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που τυπικά παρατηρείται σε μοντέλα με έλλειψη PINK1. Αυτό αποδεικνύεται από τη βελτιωμένη μιτοχονδριακή μορφολογία και τη λειτουργία σε μεταλλαγμένες μύγες PINK1 που υπερβαίνει το CDK19.
Αυτή η ανακάλυψη παρέχει μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη στόχευση της μιτοχονδριακής δυναμικής στη νόσο του Πάρκινσον και υπογραμμίζει το θεραπευτικό δυναμικό της ρύθμισης της δραστηριότητας του γονιδίου σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές.
Ασυνήθιστη ιστορία καταγωγής
Κατά ειρωνικό τρόπο, η ανακάλυψη της απροσδόκητης κυτταροπλασματικής λειτουργίας του γονιδίου δεν προκάλεσε ενδιαφέρον για το Parkinson ή οποιαδήποτε άλλη σημαντική ασθένεια, αλλά μάλλον μια συνέχεια σε προηγούμενη έρευνα που εξετάζει μια εξαιρετικά σπάνια διαταραχή που προκαλείται από παραλλαγές CDK19.
"Προσδιορίσαμε τρεις ασθενείς με αυτήν την παραλλαγή που εμφάνισαν κλασσικά νευρολογικά συμπτώματα όπως η πνευματική αναπηρία, οι παιδικές επιληπτικές κρίσεις και η υπερνυελίνωση", δήλωσε ο Δρ Chung. "Ήμουν περίεργος γιατί μια μετάλλαξη σε αυτή την υποτιθέμενη πρωτεΐνη που συνδέεται με πυρήνα θα προκαλούσε τόση νευρολογική βλάβη, οπότε άρχισα να κοιτάζω πού εκφράστηκε στον εγκέφαλο".
Εν τω μεταξύ, μια ερευνητική ομάδα από το Πανεπιστήμιο Simon Fraser στον Καναδά, με επικεφαλής τον Dr. Esther Verheyen, βρήκε το γονίδιο σε μια παρόμοια απροσδόκητη μη πυρηνική θέση εντός των μιτοχονδρίων του μυϊκού ιστού.
Ο Δρ Chung και ο Dr. Verheyen συνεργάστηκαν για να διερευνήσουν τους μηχανισμούς της εξαρτώμενης από κυκλίνη πρωτεΐνη κινάσης και το Fruit Fly Orthologue CDK8.
Στα μοντέλα Drosophila, τόσο οι ειδικές για τις μυϊκές όσο και οι νευρώνες-ειδικές knockdowns του CDK8 οδήγησαν σε μειωμένα επίπεδα PS616-DRP1, μια πρωτεΐνη που σχετίζεται με τη δυναμίνη που είναι απαραίτητη για τη μιτοχονδριακή σχάση. Αντιστρόφως, η υπερέκφραση του CDK8 αύξησε τα επίπεδα PS616-DRP1, επιβεβαιώνοντας το ρόλο της στην προώθηση της μιτοχονδριακής υγείας.
Συνεργατική επιτυχία
Η μελέτη υπογραμμίζει τη σημασία των διεπιστημονικών προσεγγίσεων στην επιστημονική ανακάλυψη.
Ο Δρ Chung υπογραμμίζει τη συνεργατική φύση της έρευνας, γεφυρώνοντας την τεχνογνωσία από διαφορετικά εργαστήρια για να ξεδιπλώσει τις πολυπλοκότητες της μιτοχονδριακής δυναμικής. "Η συνεργασία μας με το εργαστήριο του Dr. Verheyen ήταν καθοριστική για την αποκάλυψη του ρόλου αυτού του γονιδίου στη μιτοχονδριακή δυναμική και τη σύνδεσή του με τη νόσο του Πάρκινσον", δήλωσε.
Οι μελλοντικές μελέτες θα στοχεύουν στην επικ
Οι έρευνες θα συνεχιστούν τόσο στον φαινότυπο σπάνιων νόσων όσο και στις ασθένειες που σχετίζονται με το μιτοχονδριακό και στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές που σχετίζονται με την εξαρτώμενη από κυκλίνη πρωτεΐνη κινάσης.
"Αυτό είναι ένα καλό παράδειγμα γιατί δεν πρέπει να αγνοηθεί καμία ασθένεια, ανεξάρτητα από το πόσο σπάνιο", δήλωσε ο Δρ Chung. "Όχι μόνο οι ασθενείς και οι οικογένειές τους αξίζουν επίσης απαντήσεις, οι στοχοθετημένες γενετικές μελέτες συχνά αποκαλύπτουν μεγαλύτερες αλήθειες για τις ασθένειες και φωτίζουν μονοπάτια που δεν γνωρίζαμε ότι πρέπει να εξετάσουμε".