Badacz metodystów w Houston zaprezentował nową funkcję zależnego od cykliny białka kinazy CDK19, co jest potencjalnym celem zapobiegania i leczenia zaburzeń Parkinsona i innych zaburzeń układu nerwowego.
W nowym badaniu podkreślającym zaskakującą rolę CDK19 w dynamice mitochondrialnej, dr Hyunglok Chung i współpracownicy znaleźli gen zlokalizowany w cytoplazmie komórek mózgu i mięśni, co sugeruje, że odgrywa kluczową rolę w zdrowiu neurologicznym.
„Dysfunkcja mitochondriów jest znakiem rozpoznawczym kilku chorób ludzkich, więc znalezienie nowego genu, który wpływa na to bardzo ekscytujące” - powiedział dr Chung, asystent profesora genetyki na Wydziale Neurologii w Houston Methodist Research Institute i pierwszy autor na papier. „Jest to bardzo gorący temat w badaniach chorób neurodegeneracyjnych, ponieważ coraz więcej uczymy się, w jaki sposób zakłócenia normalnego przetwarzania produkcji energii komórkowej w mitochondriach mogą prowadzić do rozwoju choroby”.
Badania zostały opublikowane w kwietniu w Nature Communications.
Tradycyjnie znana z udziału w regulacji transkrypcji, ostatnie badania odkryły nową rolę CDK19 w regulacji rozszczepienia mitochondrialnego. Proces ten ma kluczowe znaczenie dla utrzymania zdrowia komórkowego, ponieważ zapewnia prawidłowy rozkład i funkcję mitochondriów w komórkach.
Połączenia Parkinsona
Rozszczepienie mitochondriów jest szczególnie znaczące w neuronach ze względu na ich wysokie zapotrzebowanie na energię i złożoną architekturę. Rozregulowanie tego procesu jest zaangażowane w różne choroby neurodegeneracyjne, w tym chorobę Parkinsona. Zespół badawczy zidentyfikował znaczący związek między białkiem kinazy zależnej od cykliny a Pink1, dobrze ugruntowanym genem wywołującym chorobę Parkinsona.
Nadekspresja Cdk19 w mutantach Pink1 Muchy owocowe znacznie złagodziło fenotypy parkinsoniczne, sugerując mechanizm kompensacyjny.
„Wykazując, że CDK19 funkcjonuje poniżej PINT1, pomaga regulować rozszczepienie mitochondriów i może zrekompensować niedobór PINT1, nasze badanie ujawnia ważną potencjalną drogę terapeutyczną dla zapobiegania lub zarządzania chorobą Parkinsona” - wyjaśnił dr Chung.
Szczegółowo badanie pokazuje, że CDK19 może złagodzić dysfunkcję mitochondriów zwykle obserwowaną w modelach z niedoborem PINT1. Dowodzi to ulepszonej morfologii mitochondrialnej i funkcji u mutantów Pink1 o mocy wyrażających CDK19.
Odkrycie to stanowi obiecującą strategię ukierunkowaną na dynamikę mitochondriów w chorobie Parkinsona i podkreśla potencjał terapeutyczny modulowania aktywności genu w zaburzeniach neurodegeneracyjnych.
Niezwykła historia pochodzenia
Jak na ironię, odkrycie nieoczekiwanej funkcji cytoplazmatycznej genu nie było wywołane zainteresowaniem Parkinsona lub inną poważną chorobą, ale raczej kontynuację poprzednich badań w poszukiwaniu ultra-racjonalnego zaburzenia spowodowanego wariantami CDK19.
„Zidentyfikowaliśmy trzech pacjentów z tym wariantem, którzy wykazywały klasyczne objawy neurologiczne, takie jak niepełnosprawność intelektualna, napady dziecięce i hipermilinizacja” - powiedział dr Chung. „Byłem ciekawy, dlaczego mutacja w tym rzekomo związanym z jądrem białkiem spowodowałaby tak duże uszkodzenie neurologiczne, więc zacząłem patrzeć na to, gdzie był wyrażany w mózgu”.
Tymczasem zespół badawczy z Simon Fraser University w Kanadzie, kierowany przez dr Esther Verheyen, znalazł gen w podobnie nieoczekiwanym miejscu niejądrowym w mitochondriach tkanki mięśniowej.
Dr Chung i dr Verheyen połączyli siły w celu zbadania mechanizmów zależnego od cykliny białka kinazy i jego ortologu Fruit Fly Cdk8.
W modelach Drosophila zarówno powalenia CDK8 specyficzne dla mięśni, jak i neuronów spowodowało obniżenie poziomu PS616-DRP1, białka związanego z dynamią niezbędnym do rozszczepienia mitochondrialnego. I odwrotnie, nadekspresja CDK8 zwiększyła poziomy PS616-DRP1, potwierdzając jego rolę w promowaniu zdrowia mitochondrialnego.
Sukces współpracy
Badanie podkreśla znaczenie interdyscyplinarnych podejść w odkryciu naukowym.
Dr Chung podkreśla wspólny charakter badań, łącząc wiedzę specjalistyczną z różnych laboratoriów, aby rozwikłać złożoność dynamiki mitochondrialnej. „Nasza współpraca z laboratorium dr Verheyena była kluczowa w odkrywaniu roli tego genu w dynamice mitochondrialnej i jej związku z chorobą Parkinsona” - powiedział.
Przyszłe badania będą miały na celu potwierdzenie wyników naukowców w modelach ludzkich komórek i zbadanie interwencji terapeutycznych ukierunkowanych na mutacje CDK19.
Badania będą kontynuowane zarówno w chorobach rzadkich chorób, jak i chorób związanych z mitochondrialnym i zaburzeniami neurodegeneracyjnymi związanymi z białkiem kinazy zależnej od cykliny.
„To dobry przykład tego, dlaczego żadna choroba nie powinna być ignorowana, bez względu na to, jak rzadko” - powiedział dr Chung. „Nie tylko ci pacjenci i ich rodziny również zasługują na odpowiedzi, ale także badania genetyczne często ujawniają większe prawdy o chorobie i oświetlają ścieżki, o których nie wiedzieliśmy, że powinniśmy patrzeć”.