Bir Houston Metodist araştırmacısı, Parkinson'un ve sinir sisteminin diğer bozukluklarının önlenmesi ve tedavisi için potansiyel bir hedef olan sikline bağımlı kinaz proteini CDK19'un yeni bir işlevini açıkladı.
CDK19'un mitokondriyal dinamiklerdeki şaşırtıcı rolünü vurgulayan yeni bir çalışmada, Hyunglok Chung, Ph.D. ve meslektaşları, beyin ve kas hücrelerinin sitoplazmasında bulunan geni buldular, bu da nörolojik sağlıkta önemli bir rol oynadığını gösterdi.
Houston Metodist Araştırma Enstitüsü'nde nöroloji bölümünde genetik doçent yardımcı doçenti ve ilk yazar olan Dr. Chung, "Mitokondriyal disfonksiyon çeşitli insan hastalığının ayırt edici özelliğidir, bu yüzden onu etkileyen yeni bir gen bulmak çok heyecan verici" dedi. kağıt. "Bu, nörodejeneratif hastalık araştırmalarında çok sıcak bir konudur, çünkü mitokondride hücresel enerji üretiminin normal işlenmesinde nasıl bozulmaların hastalığın gelişimine yol açabileceğini daha fazla öğreniyoruz."
Araştırma Nisan ayında Nature Communications'da yayınlandı.
Geleneksel olarak transkripsiyon regülasyonuna katılımıyla bilinen son araştırmalar, mitokondriyal fisyonun düzenlenmesinde CDK19 için yeni bir rol ortaya çıkarmıştır. Bu işlem, hücreler içindeki mitokondrilerin uygun dağılımını ve işlevini sağladığı için hücresel sağlığın korunması için çok önemlidir.
Parkinson'un bağlantıları
Mitokondriyal fisyon, yüksek enerji talepleri ve karmaşık mimarileri nedeniyle nöronlarda özellikle önemlidir. Bu sürecin düzensizliği, Parkinson hastalığı da dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda rol oynamıştır. Araştırma ekibi, sikline bağımlı kinaz proteini ile iyi kurulmuş bir Parkinson hastalığına neden olan geni olan PINK1 arasında önemli bir bağlantı tespit etti.
Pink1 mutant meyvesinde CDK19'un aşırı ekspresyonu, telafi edici bir mekanizma olduğunu düşündürerek önemli ölçüde azaltılmış Parkinson fenotiplerini uçurur.
Dr. Chung, "CDK19'un PINK1'in akış aşağısında işlev gördüğünü, mitokondriyal fisyonun düzenlenmesine yardımcı olduğunu ve PINK1'in eksikliğini telafi edebileceğini göstererek, çalışmamız Parkinson hastalığının önlenmesi veya yönetimi için önemli bir potansiyel terapötik cadde ortaya koyuyor."
Çalışma ayrıntılı olarak, CDK19'un PINK1 eksikliği olan modellerde tipik olarak gözlenen mitokondriyal disfonksiyonu hafifletebileceğini göstermektedir. Bu, gelişmiş mitokondriyal morfoloji ve CDK19-aşırı eksprese eden PINK1 mutant sineklerinde fonksiyonla kanıtlanmıştır.
Bu keşif, Parkinson hastalığında mitokondriyal dinamikleri hedeflemek için umut verici bir strateji sağlar ve genin nörodejeneratif bozukluklardaki aktivitesini modüle etme terapötik potansiyelinin altını çizer.
Nadiren Köken Hikayesi
İronik bir şekilde, genin beklenmedik sitoplazmik fonksiyonunun keşfi, Parkinson veya başka bir büyük hastalığa olan ilgi ile yola çıkmadı, daha ziyade CDK19 varyantlarının neden olduğu ultra nadir bir bozukluğa bakan önceki araştırmaları takip etti.
Dr. Chung, "Bu varyantlı, zihinsel engellilik, infantil nöbetler ve hipermiyelinasyon gibi klasik nörolojik semptomlar sergileyen üç hasta tespit ettik." Dedi. "Bu sözde çekirdeğe bağlı proteindeki bir mutasyonun neden bu kadar çok nörolojik hasara neden olacağını merak ettim, bu yüzden beyinde nereye ifade edildiğine bakmaya başladım."
Bu arada, Dr. Esther Verheyen liderliğindeki Kanada'daki Simon Fraser Üniversitesi'nden bir araştırma ekibi, geni kas dokusunun mitokondrisi içinde benzer şekilde beklenmedik bir nükleer olmayan yerde buldu.
Dr. Chung ve Dr. Verheyen, sikline bağımlı kinaz proteininin ve meyve sineği ortologu CDK8'in mekanizmalarını araştırmak için bir araya geldi.
Drosophila modellerinde, Cdk8'in hem kas spesifik hem de nörona özgü yıkımları, mitokondriyal fisyon için gerekli olan dinaminle ilişkili bir protein olan PS616-DRP1 seviyelerinin azalmasıyla sonuçlandı. Tersine, CDK8'in aşırı ekspresyonu, mitokondriyal sağlığın teşvik edilmesindeki rolünü doğrulayarak PS616-DRP1 seviyelerini arttırdı.
İşbirlikçi başarı
Çalışma, bilimsel keşifte disiplinlerarası yaklaşımların öneminin altını çizmektedir.
Dr. Chung, mitokondriyal dinamiklerin karmaşıklıklarını çözmek için farklı laboratuvarlardan uzmanlığı köprüleyerek araştırmanın işbirlikçi doğasını vurgulamaktadır. "Dr. Verheyen'in laboratuvarıyla işbirliğimiz, bu genin mitokondriyal dinamiklerdeki rolünü ve Parkinson hastalığıyla bağlantısını ortaya çıkarmada çok önemliydi." Dedi.
Gelecekteki çalışmalar, araştırmacıların insan hücresi modellerindeki bulgularını doğrulamayı ve CDK19 mutasyonlarını hedefleyen terapötik müdahaleleri keşfetmeyi amaçlayacaktır.
Sikline bağımlı kinaz proteini ile ilişkili nadir hastalık fenotipinde hem de mitokondriyal ilişkili hastalıklarda ve nörodejeneratif bozukluklarda araştırmalar devam edecektir.
Dr. Chung, "Bu, ne kadar nadir olursa olsun, neden hiçbir hastalığın göz ardı edilmesi gerektiğine iyi bir örnek" dedi. "Bu hastalar ve aileleri de cevapları hak etmekle kalmıyor, hedeflenen genetik çalışmalar genellikle hastalık hakkında daha büyük gerçekleri ortaya koyuyor ve bakmamız gerektiğini bilmediğimiz yolları aydınlatıyor."